七種新藥投放市場 神經(jīng)性疼痛新藥放量可期

神經(jīng)性疼痛是一種神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損害或功能障礙引起的慢性疼痛疾病，多種不同的損傷，如外傷、神經(jīng)損傷或感染都可引起神經(jīng)性疼痛。最常見的神經(jīng)性疼痛類型包括糖尿病性神經(jīng)痛（DNP）、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）和艾滋病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。上述三種疾病在2010年的七大醫(yī)藥市場（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）估計患者人數(shù)超過600萬。另外，再加上其他神經(jīng)性疼痛疾病如神經(jīng)性腰背部疼痛、癌癥相關(guān)的神經(jīng)痛、復(fù)合性局部疼痛綜合征和術(shù)后神經(jīng)痛，神經(jīng)性疼痛患者數(shù)量則更大。
 
　　而截止2011年底，七大主要市場批準(zhǔn)的神經(jīng)性疼痛藥物只有7種，在目前治療神經(jīng)性疼痛藥物選擇較為有限的情況下，新藥開發(fā)正熱，預(yù)計七大神經(jīng)性疼痛藥物市場將會從2010年24億美元增加至2020年的銷售高峰36億美元。
 
　　藥物選擇受限
 
　　由于對許多神經(jīng)性疼痛確切病因了解有限，目前的治療藥物類別主要包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥和局部麻醉藥。然而由于7種獲批藥物的療效有限，藥物商標(biāo)外的處方應(yīng)用非常普遍。
 
　　神經(jīng)性疼痛目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是輝瑞公司的抗驚厥藥物L(fēng)yrica（普瑞巴林），通過調(diào)節(jié)鈣離子通道和GABA（γ-氨基丁酸）α2δ亞基的激動作用，改變神經(jīng)元的活動。該藥的雙重作用機制對許多神經(jīng)性疼痛都具有療效。Lyrica的適應(yīng)癥包括了所有已經(jīng)上市藥物具有的廣泛神經(jīng)性疼痛，但其鎮(zhèn)痛效果仍有很大的提升空間，而且Lyrica可引起幾種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）有關(guān)的副作用，包括鎮(zhèn)靜、頭暈。
 
　　另一主導(dǎo)產(chǎn)品是禮來公司的抗抑郁藥Cymbalta（度洛西汀）。Cymbalta是選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，適應(yīng)癥為糖尿病周圍神經(jīng)病變（DNP）。然而，Cymbalta在歐洲和美國市場分別于2012年12月和2013年6月專利到期，將面臨著仿制藥的激烈競爭。
 
　　近年來，神經(jīng)性疼痛治療領(lǐng)域透皮制劑越來越受追捧。20世紀(jì)90年代，Endo/Grünenthal/Teikoku合作開發(fā)的Lidoderm（5%利多卡因貼劑）在局部神經(jīng)疼痛市場占據(jù)了主導(dǎo)地位。2010年，NeurogesX/安斯泰來制藥開發(fā)的Qutenza（8%辣椒素貼劑）在美國和歐洲批準(zhǔn)上市，用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）。Qutenza是每3個月一次，比Lidoderm每天一次在使用頻率上大幅改善。
 
　　最近批準(zhǔn)上市的神經(jīng)性疼痛藥物是Depomed公司的Gralise（緩釋加巴噴丁片劑）和強生公司的NucyntaER（他噴他多緩釋片）。Gralise是抗癲癇藥物加巴噴丁每日一次劑型，2011年1月被批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，成為過去6年里第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的治療神經(jīng)性疼痛的口服藥物。盡管改進(jìn)了給藥方法，但與其它藥物相比，Gralise臨床療效依然有限，很可能會阻礙該產(chǎn)品取得商業(yè)上的成功。相反，在2011年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)、用于治療慢性疼痛的NucyntaER，有可能在神經(jīng)性疼痛市場實現(xiàn)“重磅炸彈”級銷量水平。NucyntaER具有雙重作用——μ-阿片受體激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制作用，對神經(jīng)性疼痛及傷害性疼痛都具有良好的療效。因此，NucyntaER處方適應(yīng)癥包括兩種疼痛類型，慢性腰痛，其阿片類藥物的少用量及防濫用作用對需要長期處理的神經(jīng)性疼痛治療具有明顯的臨床優(yōu)勢。
 
　　在緩解或治療神經(jīng)性疼痛疾病藥物不足的情況下，提高鎮(zhèn)痛療效的藥物仍然是一個主要的潛力領(lǐng)域。據(jù)估計，只有1/4神經(jīng)性疼痛患者的疼痛緩解超過50%。由于確定最合適的靶點研究的復(fù)雜性，制藥企業(yè)迄今也在努力尋找改善目前治療藥物的方法。
 
　　另外，目前已上市的藥物也產(chǎn)生了一些顯著的副作用，如嗜睡、頭暈、幻覺等，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了消極的影響。此外，成本效益的壓力也在不斷增加。藥物開發(fā)者，不僅要給醫(yī)生展示新藥的療效，還面臨著監(jiān)管機構(gòu)和保險公司證明其成本效益的更大挑戰(zhàn)。
 
　　新藥開發(fā)正酣
 
　　目前，神經(jīng)性疼痛新藥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域研究最為熱門的部分，2011年正在進(jìn)行臨床研究的候選藥物就有79種（最近批準(zhǔn)或者處于晚期臨床試驗階段的神經(jīng)性疼痛藥物見表1）。
 
　　目前在研神經(jīng)性疼痛新藥包括新型候選藥物和改進(jìn)給藥便利的藥物。處于最晚期的候選藥物是XenoPort/葛蘭素史克開發(fā)的Horizant（加巴噴丁/恩那卡比），每日一次或兩次用藥，目前正在等待美國批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。但是，Horizant將面臨來自其他品牌和仿制加巴噴丁化合物的競爭，特別是每日一次加巴噴丁緩釋片Gralise的競爭。其他旨在減少給藥頻率的化合物包括：普瑞巴林控釋片，每日一次給藥，用于治療神經(jīng)性疼痛，目前進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段；Durect、King以及輝瑞開發(fā)的Eladur（布比卡因透皮貼劑），用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，處于Ⅱ期臨床試驗階段，每3天使用一次。Eladur雖然降低了Lidoderm（5%利多卡因貼片）每日一次應(yīng)用的頻率，但與Qutenza每3個月一次的用藥頻率相比還顯不足。不過，Qutenza具有應(yīng)用部位發(fā)生嚴(yán)重的副作用，而Eladur在這方面具有獨特的臨床優(yōu)勢。
 
　　EpiCept公司開發(fā)的AmiKet（阿米替林/氯胺酮）和Arcion公司開發(fā)的ARC-4558（clonidine）是兩種外用軟膏制劑，應(yīng)用方法比貼片更加靈活。對于周邊神經(jīng)病變性疼痛如局限于手足部位的病變，貼片應(yīng)用顯然不方便。AmiKet有望成為進(jìn)入市場的首只外用藥膏，這兩種藥物進(jìn)入神經(jīng)性疼痛市場將會帶來新的作用機制，給對使用目前上市藥物沒有療效的患者，提供了更多的選擇機會，或?qū)⒄碱I(lǐng)更大的市場。正在進(jìn)行臨床研究的新候選物還包括IriSys/Avanir開發(fā)的AVP-923（右美沙芬/奎尼?。┖瓦x擇性鈉通道阻滯劑ralfinamide（Newron）。
 
　　2020年或擴容至36億美元
 
　　除了現(xiàn)有的品牌藥進(jìn)入到新的區(qū)域外，新的神經(jīng)性疼痛產(chǎn)品的上市預(yù)期將會抵消仿制藥侵蝕導(dǎo)致的銷量損失，預(yù)計2020年將迎來銷售高峰，增至36億美元。7種新型候選物有望在2020年進(jìn)入全球七大神經(jīng)性疼痛市場（圖1）。在這個預(yù)測期內(nèi)，目前市場上產(chǎn)品的銷量將會因為Cymbalta和Lyrica受仿制藥侵蝕減少1/3。而神經(jīng)性腰痛市場NucyntaER批準(zhǔn)上市有望推動市場持續(xù)增長，因為目前還有沒有治療這種常見疾病的藥物上市。