通用名：奧拉西坦注射液
商品名：倍清星、歐蘭同
英文名：Oxiracetam Injection
漢語拼音：Aolaxitan Zhusheye
劑型：注射劑
【主要成份】：奧拉西坦。
【化學(xué)名】：化學(xué)名為：4-羥基-2-氧代-1吡咯烷乙......
【藥品名稱】
通用名：奧拉西坦注射液
商品名：倍清星、歐蘭同
英文名：Oxiracetam Injection
漢語拼音：Aolaxitan Zhusheye
劑型：注射劑
【主要成份】：奧拉西坦。
【化學(xué)名】：化學(xué)名為：4-羥基-2-氧代-1吡咯烷乙酰胺；分子式：C6H10N2O3；分子量：158
【性狀】：本品為幾乎無色或微黃色澄明液體
【適應(yīng)癥】適用輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。
【藥理作用】本品為吡拉西坦的類似物，屬促智藥?？筛纳朴洃浥c智能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。機理研究結(jié)果提示，本品可促進腦代謝，透過血腦屏障對特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。
【作用機制】
1.對谷氨酸受體的作用：實驗表明ORC的作用中有促離子和促代謝的谷氨酸受體二者的參與。非洲蟾蜍卵細胞中注人鼠大腦信使核糖核酸(mmA)所引起的使君子酸反應(yīng)，可被ORC所強化：并且增加由使君子酸和氨基一3一羥基.5一甲基一4一異惡唑丙酸(AMPA專一的促離子受體激動劑)所引起的促離子反應(yīng)的傳導(dǎo)性改變j。本品I司樣能夠增強海馬切片CA3區(qū)錐體細胞內(nèi)促離子使君子酸反應(yīng)；增強Schaf.fer氏側(cè)突連接的CAt突觸后電位(EPSPs)；以及興奮絨毛狀纖維(和Schafer連接突觸的總的EP—SPs。本品可調(diào)節(jié)谷氨酸促離子AMPA~能選擇性地和不可逆地延長離子通道開放時，并且防止它的脫敏。對大鼠海馬神經(jīng)元。()RC可增加L一谷氨酸鹽激活的單通道反應(yīng)的爆發(fā)長度，對AMPA受體具有正性作用，在體外和活性鼠海馬中可促進蛋白激酶的C移位。ORC對谷氨酸受體的這些作用對大腦的長時程增強(LTP)和記憶有極大的影響。
LTP是首先在哺乳動物的海馬(CAt區(qū))和齒狀回被觀察到的一種突觸功能的持久改變，LTP是腦中學(xué)習(xí)記憶的細胞基礎(chǔ)。LTP的產(chǎn)生機制可分為三個階段：誘導(dǎo)階段、表達階段和維持階段。誘導(dǎo)階段即誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP；表達階段即LTP最初出現(xiàn)的時期，持續(xù)幾分鐘到幾小時；維持階段，即增強的反應(yīng)持續(xù)表達的長時間持續(xù)階段。這些機制已在海馬CA1區(qū)的突觸處被廣泛研究并得到闡明。Schaffer側(cè)支(即CA3的突觸)到(CA1細胞的突觸處的神經(jīng)遞質(zhì)是興奮性氨基酸谷氨酸。CA1細胞有三種谷氨酸受體亞型：配體門控的紅藻氨酸受體和使君子酸受體，它們經(jīng)由Na和K介導(dǎo)正常的興奮性突觸后電位(EPSP)；另一是配體門控和電壓門控的NMDA受體，NMDA通道允許Ca2+流人細胞內(nèi)，以此在LTP中發(fā)揮作用。GABA能超極化，對抗去除M阻斷NMDA通道所需的去極化，這和與GABA相伴的大幅度分流電導(dǎo)增加一起，減少或阻止IP的誘導(dǎo)。去甲腎上腺素和乙酰膽堿通過減少電壓依賴和Ca2+依賴的K電導(dǎo).易化IrP的誘導(dǎo)?？梢奜RC通過與NMDA系統(tǒng)發(fā)生相互作用而影響LTP產(chǎn)生的三個階段。
2.增強記憶作用：0RC能以類似于增加長期強化的方式。增加EPSP的時限和波幅。甚至在引起長期強化后仍出現(xiàn)EPSP的延長。這就意味著甚至在受體已被致敏后，本品仍能增強突觸反應(yīng)，進而增強學(xué)習(xí)和記憶。在大鼠的研究結(jié)果表明，ORC可阻止東莨菪堿所引起的逆行性遺忘，提示本品抗遺忘作用可能是通過調(diào)節(jié)膽堿能上行激活系統(tǒng)中的神經(jīng)元，通過對中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿作用。提高Ach的釋放，并且通過突觸后膽堿能受體阻斷時所出現(xiàn)的反饋機制，進而激活該系統(tǒng)而起作用；以及通過抑制脯氨酸內(nèi)肽酶作用于與記憶有關(guān)的神經(jīng)肽而起作用。
3.神經(jīng)保護作用與作用于AMPA受體一樣，ORC可作用于能中介神經(jīng)保護作用的谷氨酸鹽促代謝受體。能防止谷氨酸所致的神經(jīng)毒性，并增強使君子酸的保護作用。()Rc能提高大腦對氧的利用能力。并提高大腦對葡萄糖的利用。通過激活腺苷酸激酶。使ATP合成增加，提高ATP的轉(zhuǎn)化率，為大腦正常工作提供充足的能量保障。
【藥理學(xué)毒理學(xué)】
1.一般藥理學(xué)：經(jīng)多種動物實驗表明ORC在經(jīng)典的藥理實驗中無活性。在心血管方面，當(dāng)貓靜注ORC100、200mg/kg后，心率、頸動脈壓、血管收縮、舒張反射等均不受影響；給狗靜注ORC12g/240min，其心電圖、血壓都無顯著變化。狗靜滴ORC200～400mg/kg對心率、血壓、ECG也無顯著影響。在呼吸系統(tǒng)方面。貓靜注ORC100、200mg/kg后。對呼吸無影響。豚鼠靜注ORC100mg/kg，不能對抗Ach、組胺和5-HT誘發(fā)的支氣管哮喘。對麻醉狗的實驗也表明0RC對麻醉狗的呼吸頻率、深度無影響。對神經(jīng)系統(tǒng)方面，用30mg/kg劑量灌胃小鼠。行為不受影響，用1000mg/kg時定向活動也不受影響；對三種模型(電休克、卡地阿唑、士的寧)的小鼠驚厥均無對抗作用。對小鼠的僵住實驗、攀竿實驗也無作用。自主活動實驗中腹腔給藥100、200、400mg/kg3種劑量。用藥后550min內(nèi)活動頻數(shù)與生理鹽水對照組無顯著差異。而同實驗中的安定及咖啡因分別顯示出明顯的鎮(zhèn)靜和興奮作用。因此認為ORC無興奮和抑制作用。對疼痛反應(yīng)也無明顯影響。
2.特殊藥理學(xué)：在學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的動物模型中ORC有顯著的特異活性。Sansone等采用腹腔注射10～50mg/kg時能提高小鼠的反應(yīng)率。明顯促進學(xué)習(xí)能力和記憶力。在攀竿實驗中。正常大鼠、老年大鼠和伴有不可逆腦血管損傷的自發(fā)性高血壓大鼠口服或腹腔用藥30mg/kg均可增強條件反射的學(xué)習(xí)速度。訓(xùn)練錯誤次數(shù)明顯減少。迷宮實驗中。無論是正常動物或由于電休克、藥物、老年誘發(fā)健忘癥的動物均比對照組好ORC可以改善非競爭性NMDA受體拈抗劑MK一801誘導(dǎo)的大鼠健忘癥狀。明顯提高受試大鼠的記憶能力和空間定向能力。內(nèi)源性犬尿烯酸作為NMDA受體的拮抗劑?？梢宰钄嗥浣閷?dǎo)的海馬細胞內(nèi)去甲腎t腺素的釋放。從而影響動物和人的學(xué)習(xí)記憶能力。ORC可以阻斷這一過程。Spignoli等研究了ORC對中樞膽堿能和主動回避反應(yīng)的影響，腹腔注射100、300mg/kg對正常大鼠能提高皮質(zhì)和海馬的Ach含量。增加其利用率；對抑制Ach合成的大鼠，ORC則只提高海馬Ach含量，提高其利用率；一次腹腔注射100mg/kg不影響皮質(zhì)和海馬高親和膽堿的攝取量(HACU)，連續(xù)給藥13天則海馬HACU提高工作31％。上述結(jié)果顯示ORC能提高海馬膽堿途徑。在較小程度上提高皮質(zhì)膽堿能網(wǎng)絡(luò)作用。多種實驗證明ORC對腦代謝有促進作用。特別是塒磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成的促進作用比腦復(fù)康強得多。Trovarelli等研究了ORC對大鼠腦脂代謝的影響，體外實驗以400medkedday連續(xù)給藥8天。能改善老齡大鼠卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的合成，其合成速度與正常大鼠水平一致，而不同藥的大鼠，其合成速度低40～50％ORC還可以促進蛋白質(zhì)合成。增加海馬細胞膜結(jié)合蛋白激酶c的活性。增加腦磷酯酶A1的活性，同時抑制磷酯堿分解。興奮腦糖分解增加腦內(nèi)ATP量，從而使學(xué)習(xí)能力損害大鼠的癥狀得以改善。此外，ORC還有皮層血管損傷的保護作用。Hokonoham等在大腦中動脈阻塞大鼠模型建立前3天經(jīng)腹腔給予ORC，可以明顯提高梗塞部位腦組織對葡萄糖的利用率，改善腦代謝。Kc)metaJ1i等也證實。ORC可以對抗苯環(huán)丙胺導(dǎo)致的自發(fā)性高血壓大鼠卒中發(fā)生、改善頸動脈和椎動脈阻塞造成的腦電圖異常以及大鼠中動脈阻塞造成的大鼠生物節(jié)律的異常。
3.毒理學(xué)：ORC毒性甚微，LD50小鼠和大鼠靜注均在10以上，狗靜注5g/kg，口服10g/kg以上。大鼠口服給藥4、13、26周的安全劑量在1000mg/kg·d，對狗口服給藥4、13、52周的安全劑量在3000mg/kg·d，靜脈注射給藥13周的安全劑量1000mg/kg·d。無致突變和致畸作用以及生殖毒性。人體I期耐受性實驗也表明，400～2000mg/d無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，心率、血壓、呼吸、ECG、FFG、肝、腎功能等均無變化。動物研究提示：本品急性毒性低，小鼠灌胃給10g/kg，靜注給2g/kg和大鼠灌胃給藥10g/kg均未見動物死亡，未表現(xiàn)出致突變、致癌作用及生殖毒。毒理學(xué)長期毒性研究表明，奧拉西坦小鼠和大鼠的靜脈注射LD50為10g/kg體重，動物長期毒性、急性毒性、生殖毒性、致突變以及依賴性試驗研究證明奧拉西坦毒性極小、安全可靠。
【主要作用】健朗星的促代謝、促長時程（LTP）作用對神經(jīng)細胞具有保護、修復(fù)功能。具有生理性活化乙酰膽堿作用。
【藥力動力學(xué)】
劉昌孝等研究了奧拉西坦在大鼠和小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)。當(dāng)灌胃給予大鼠100、200、400mg/kg的奧拉西坦后吸收速率常數(shù)較大，吸收速率常數(shù)Ka在2h以上，吸收相半衰期短，吸收半衰期Tl/2Ke<0.36h，達峰時間(Tpeak)在1.41h之內(nèi)，消除半衰期Tl/2Ke為3～4h。Vd值均<2.7L/kg。清除率(CL)值在0.24～0.45L·h·kg之間，藥物自血清消除較快。
研究結(jié)果表明奧拉西坦在大鼠體內(nèi)為一級一室動力學(xué)過程；半衰期與劑量無關(guān)，達峰濃度(Cmax)和血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)隨劑量增加而增加。小鼠一次灌胃給藥100mg/kg后，80％以上藥物在給藥后3h內(nèi)由消化道消失；藥物吸收后各器官含藥量由高到低依次為心、肝、腎、肌肉、腦等。奧拉西坦灌胃吸收后主要由尿排泄，一次給藥后24h后一半以上的藥物由尿排出，36h累積尿排泄原型藥物量約為原劑量的80％。此排泄特點與Perucca等的人體結(jié)果較一致。其蛋白結(jié)合率低，平均結(jié)合率為10.5％。Gschwind等研究了奧拉西坦在鼠、犬和人體中的吸收和分布情況。他們將已用HC標記的奧拉西坦制劑分別給鼠(10mg/kg，靜脈注射)，犬(10、50、3000mg/kg，VI服)，健康志愿者(80OmgVI服)，吸收率分別為28％～42％、81％-90％、56％左右。藥物消除分為兩個階段。血和血漿中總放射活度迅速減小，提示藥物消除迅速。初始消除半衰期為1-3h，沒有代謝的奧拉西坦仍有放射性。通過靜脈注射和口服給藥后，對鼠進行放射自顯影和各器官含量測定時發(fā)現(xiàn)在腎、肝、肺、皮膚中藥物含量高，而腦中含量低。在以10mg/kg給藥8d后，腦中藥物濃度較單劑量給藥稍有增加。但仍很低。Gschwind等給予懷孕母鼠以C標記的奧拉西坦，只有少量通過胎盤屏障。
於東暉等進行國產(chǎn)奧拉西坦膠囊的藥代動力學(xué)研究中，選取10名健康受試者單次VI服奧拉西坦2000mg的膠囊劑。其中4名符合一室模型：平均為(48±18)mg/L、丁為(1.0±0.6)h、Tl/2Ke為(3.3±1.6)h，AUC為(276±120)g·h·L；6名符合兩室模型：平均為(55±35)mg/L、T為(0.9±0.2)h、Tl/2I(e為(4.7±1.4)h、AUC為(198±72)mg·h-l·L～。
