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【藥品名稱】
通用名：注射用更昔洛韋
曾用名：
商品名：
英文名：Ganciclovir for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Gengxiluowei
劑型：注射劑
【成分】更昔洛韋。
化學名稱：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）-鳥嘌呤。
化學結構式：
分子式：C9H12N5O4
分子量：255.23
【性狀】本品為白色粉末或疏松塊狀物。
【藥理毒理】藥理作用：本品為一種2’-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制瘡疹病毒的復制，其作用機理是：更昔洛韋首先被巨細胞病毒（CMV）編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽，在CMV感染的細胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細胞中的量高100倍，提示本品在感染的細胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天，更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶：2）摻入病毒及宿主細胞的DNA內(nèi)，從而導致病毒DNA延長的終止，更昔洛韋對病毒DNA聚合酶作用絞對宿主聚合酶強。臨床已證實，本品對巨細胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。毒理作用：遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50-500μg/ml和250-2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴癌細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計算相當于人暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人用藥劑量相當）時無此作用，Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無致突變作用。生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當于人給藥劑量為50mg/kg平均暴露水平時的1.7倍）?？梢鸾慌湫袨闇p少、生育力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-10mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力，不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收，在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩、胚胎死亡、致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂、無眼畸形/小眼畸形、器官發(fā)育不全（腎和胰腺）、腦積水和短頜，在小鼠，可觀察到母體，胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達1月齡的雄性動物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變，以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當于人AUC的1.7倍。致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別相當于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍），當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺，雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢、子宮、乳腺、陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率，當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺，雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率，當小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計算，相當與人用量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細胞肉瘤、更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源泉性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位，但應考慮更昔洛韋對人體有潛在的致癌作用。
【藥代動力學】根據(jù)國外資料介紹：吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%（n=6），進食后為6%至9%（n=32），當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/H（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結果相似，分別為AUC0-2415.9=4.2（均值±標準差）和15.4=4.3g.h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36g/ml（n=16）。在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時末，總AUC范圍在22.1±3.2（n=16）和26.8±6.1g.h/ml之間，Cmax范圍在8.21±1.02（n=16）和9.0±1.4g/ml（n=16）。食物效應：20例HIV陽性個體每8小時服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物。穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22%（范圍：-6%至68%），且血清峰濃度時間（Tmax）顯著延長，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時。Cmax增加（0.85±0.25比0.96±0.27ug/ml）（n=20）。分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg（n=98），對更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據(jù)體重確定口吸服劑量，在3例每8小時或每12小時接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈管炎滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時測得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結合率為1%至2%。代謝：單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄（n=4），尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1%至2%。清除：當靜脈用藥時，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線性藥代動力學變化，口服時，至日總劑量4g/日呈線性動力學，更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%（n=4）以末代謝原形出現(xiàn)在尿液中，靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg（n=98），而腎臟清除率為3.20±0.80ml/分/kg（n=47），為全身清除率的91±11%（n=47）?？诜袈屙f后，在24小時內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，口服后腎臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg（n=22）。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時（n=98），口服給藥后為4.8±0.9小時（n=39）。特殊人群：腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑，劑量范圍在1.25至5.0mg/kg進行藥代動力學評價。
預計肌酐清除率
（ml/min）
 n 劑量 清除率
（ml/min）
均值±標準差 半衰期
（小時）
均值±標準差
50-79 4 3.2-5mg/kg 128±63 4.6±1.4
25-49 3 3-5mg/kg 57±8 4.4±0.4
<25 1 1.25-5mg/kg 30±13 10.7±5.7
44例實體器官移植受體或HIV陽性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評價更昔洛韋藥代動力學特點。隨著腎功能下降（按肌酐清除率表達），出現(xiàn)明顯的口服更昔洛清除率降低和AUC0-24h增加。根據(jù)這些結果，有必要對腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。在靜脈管炎或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。種族和性別：研究藥物對不同種族和性別的效果，受試個體接受1000mg，每8小時一次的治療方案，雖然黑種人（16%）和西班牙裔（20%）患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢，由于女性患者（12%）數(shù)量少，無法對性別差異作出肯定結論，但是，未觀察到男性和女性之間的差異。兒童：對27例年齡在2至49天的新生兒進行更昔洛韋藥代動力學研究，靜脈給出藥劑量為4mg/kg（n=14）或6mg/kg（n=13），藥代動力學參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6g/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg。t1/2在兩種情況均為2.4小時（調(diào)和均值）。另對10例年齡在9個月至12歲的兒科患者進行更昔洛韋藥代動力學研究，在單次和多次（每12小時）靜脈給出藥（5mg/kg）后，更昔洛韋藥代動力學特點相同，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9g/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時，在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動力學參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。老人：目前尚無年齡大于65歲的成人的藥代動力學資料。
【適應癥】1.預防可能發(fā)生于有巨細胞病毒感染風險的器官移植受者的巨細胞病毒病。2.治療免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）發(fā)生的巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
【用法用量】(一)對于腎功能正常者
1.治療CMV視網(wǎng)膜炎的標準用量：
①初始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用4-21天。
②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上：或者6mg/kg，每天1次，5天一周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。
2.預防器官移植受者的巨細胞病毒?。?BR>①起始劑量：5mg/kg，每12小時一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，連用7-14天。
②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時間1小時以上。特殊用藥不全者、腎功能不全者：對于腎功能不全患者，參照下表中更昔洛韋溶液推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整：
肌酐清除率
（l/min）
初始劑量
（g/kg）
用藥間隔
（小時）
維持劑量
（g/kg）
用藥間隔
（小時）
>=70 5.0 12.5 5.0 24
50-69 2.5 12 2.5 24
25-49 2.5 24 1.25 24
10-24 1.25 24 0.625 24
<10 1.25 每周3次，在血液透析后 0.625 每周3次，在血液透析后*肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關聯(lián)接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進行。本品需在血液透析完成后短時間內(nèi)給藥，因為血液透析可減少大約50%的血漿濃度。肌酐清除率（男性）=（140-年齡[歲]）（體重量[kg]）/72（血清肌酐[mg/Dl]）肌酐清除率（女性）=0.85×男性值由于對腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應密切監(jiān)控。
2.患者的監(jiān)測：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高（見不良事件），建議經(jīng)濟進行全血計數(shù)和血小板計數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷拮抗劑出現(xiàn)血細胞減少者，或治療開始時中性粒細胞計數(shù)小于1000個，μL者對腎功能不全患者，需仔細依照血清肌酐或肌酐清除率調(diào)整劑旱（見劑量和用藥方法）。
3.減量：腎功能不全患者需減低劑量，對于出現(xiàn)中性粒細胞減少，貧血和或血小板減少的患者考慮減量（見不良事件），更昔洛韋不可用于嚴重中性粒細胞減少（ANC小于500個/μL）或嚴重血小板減少（血小板小于25000個μL）的患者。本品配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達50mg/ml，再加入到期氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液、復方氯化鈉注射液、復方乳酸鈉注射液，100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。
注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射，本品使用時不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。
【不良反應】1.常見的不良反應為骨髓抑制，用藥后約40%的患者中性粒細胞數(shù)減低至1000/mm3以下，約20%的患者血小板計數(shù)減低至50000/mm3以下，此外可有貧血。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神異常、緊張、震顫等，發(fā)生率約5%，偶有昏迷、抽搐等。3.可出現(xiàn)皮疹、瘙癢、藥物熱、頭痛、頭昏、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛、食欲減退、肝功能異常、消化道出血、心律失常、血壓升高或降低、血尿、血尿素氮增加、脫發(fā)、血糖降低、水腫、周身不適、肌酐增加、嗜酸性細胞增多癥、注射局部疼痛、靜脈炎等；有巨細胞病毒感染性視網(wǎng)膜炎的艾滋病患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離。
【禁忌】對更昔洛韋或阿昔洛韋過敏者禁用。
【注意事項】1.患者須知：所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細胞減少癥（中性粒細胞減少癥）、貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時需進行劑量調(diào)整，包括停藥。應強調(diào)在治療中密切接受血細胞計數(shù)檢查的重要性，需通知患者更昔洛韋與測定血清肌酐水平有關。應警告患者更昔洛韋在動物引起精子生成減少并可能對人類造成生殖力損害。應警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用權。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時需采取有效的避孕措施，建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應避孕。應警告患者更昔洛韋在動物可以引起腫瘤，雖然沒有對人類進行相關研究的資料，更昔洛韋需被認為是一種潛在的致癌物。所有HIV陽性患者：這些患者可能正在接受疊氮胸苷（Zidovudine）治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和疊氮胸苷在一些患者不耐受，可能引起嚴重的粒細胞減少癥（中性粒細胞減少癥）。AIDS患者可能正在接受didanosine治療。需警告患者同時使用更昔洛韋和didanosine可能引起血清didanosine濃度顯著提高。HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜患者：更昔洛韋是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。需建議患者在接受更昔洛韋治療時間最少4至6周進行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。器官移植受體：應警告器官移植受體，在對照臨床試驗中，接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應的特異性機制尚未確定。且大多數(shù)病例為可逆反應。但在同一試驗中，接受本品的患者比較接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。2. 實驗室檢查：由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進行全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷拮抗劑出現(xiàn)白細胞減少或在治療開始時中性粒細胞計數(shù)低于1000個/μL者，應每天進行血細胞計數(shù)，如中性粒細胞計數(shù)在500/μL以下或血小板計數(shù)在2500/μL以下時應當暫停用藥，直至中性粒細胞增至750/μL以上時方可重新給藥。在評價更昔洛韋的臨床試驗中均可觀察到血清肌酐水平增加，在腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌酐清除率以進行必要的劑量調(diào)整。3.更昔洛韋不能治愈巨細胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細胞病毒感染時往往需長期維持用藥，防止復發(fā)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性，沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照研究，故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。對更昔洛韋是否分泌人類乳汁的情況未知，由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對乳兒可能有嚴重的不良反應，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應在治療期停止授乳，使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。
【兒童用藥】本品對兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應特別謹慎，僅有在仔細評價且僅在潛在的獲益超過風險時方可給兒科患者用藥。接受本品治療的所報告的兒童不良事件譜與成人報道的事件相似，粒細胞減少癥（17%）血小板減少癥（10%）是最常報道的不良事件。
【老年患者用藥】本品在老年患者的藥代動力學資料尚未確定，由于老年個體通常腎小球濾過率低，故在本品治療前和治療中應特別注意評價腎功能。對本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應是否與年輕個體不同，其他的臨床實踐亦沒有確定老年患者和年輕患者反應差異。一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能減低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選擇劑量時應特別小心，通常從劑量范圍的最低點開始。
【藥物相互作用】Didanosine：在更昔洛韋口服制劑用藥前24小時或同時服用didanosine、穩(wěn)態(tài)didanosineAUC0-12將增加11±114%（范圍：10%至493%）（n=12），更昔洛韋口服前2小時服用didanosine，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%（范圍：-44%至5%），但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響（n=12），兩種藥物腎清除率均沒有顯著改變。當標準更昔洛韋靜脈初始劑量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時一次）與didanosine200mg口服，每12小時1次聯(lián)合使用，穩(wěn)態(tài)didanosineAUC0-12增加70±40%（范圍：3%至121%，n=11），Cmax增加49±48%（范圍-28%至125%）。在另一試驗中，當標準更昔洛韋靜脈維持量（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每24小時一次）與didanosine200mg口服，每12小時1次聯(lián)合使用。在didanosine的第一個劑量間隔，didanosine的AUC0-12增加50±26%（范圍：22%至110%，n=11）。Cmax增加36±36%（范圍：-27%至94%）。在不與更昔洛韋聯(lián)合使用時劑量間隔。Didanosine的血漿濃度（AUC12-24）不變，更昔洛韋的藥代動力學參數(shù)不受didanosine的影響，各試驗中兩藥的腎清除率均無顯著改變。疊氮胸苷：當更昔洛韋口服制劑量為1000mg每8小時1次，合并疊氮胸苷100mg，每4小時1次時，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25%（范圍：-52%至23%）（n=12），更昔洛韋存在時，疊氮胸苷穩(wěn)態(tài)AUC0-4增加19±27%（范圍：-11%至74%）。由于疊氮胸苷和更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。丙磺舒：當更昔洛韋口服制劑量為1000mg每8小時1次，合并丙磺舒500mg，每6小時1次，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91%（范圍：-14%至299%）（n=10），更昔洛韋腎清除率降低22±20%（范圍：-54%至-4%），這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。Imipenem-cilastatin：同時接受更昔洛韋和Imipenem-cilastatin的患者有出現(xiàn)無顯著特點的癲癇發(fā)作的報道，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。其他藥物：抑制快速分裂細胞群，如骨髓、精原細胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細胞復制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長春新堿、長春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑復合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過風險時與更昔洛韋同時使用。沒有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環(huán)孢素或二性霉素B等已知潛在腎毒性的藥物同時使用可增加血清肌酐的水平。在一項回顧性分析中，91例異位肝移植患者接受更昔洛韋（5mg/kg靜脈滴注維持1小時，每12小時1次）和口服環(huán)孢霉素（治療劑量），沒有觀察到對環(huán)孢霉素全血濃度的影響。
【藥物過量】靜脈注射本品過量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類血小板減少癥、持續(xù)性骨髓抑制、可逆性中性粒細胞減少或粒細胞減少癥、肝、腎功能損害和癲癇，對于用藥過量患者、透析能降低藥物血漿濃度。
【臨床試驗】
【規(guī)格】0.25g
【貯藏】密閉，在陰涼干燥處保存。
【包裝】西林瓶，0.25g/盒×300盒/件。
【有效期】24個月
【執(zhí)行標準】
【批準文號】
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：湖北科益藥業(yè)股份有限公司、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司、廣東陽江制藥廠有限公司、山東羅欣藥業(yè)股份有限公司、上海新先鋒藥業(yè)有限公司、廣東陽江制藥廠有限公司、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責任公司、北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司、揚州奧賽康藥業(yè)有限公司